ولدت سيينا روز ديانا ميلر في مدينة نيويورك، لكنها نشأت في لندن بالمملكة المتحدة. والدها، إدوين "إد" ميلر، أمريكي المولد، وهو مصرفي استثماري وتاجر في اللوحات الصينية الحديثة. كانت والدتها، جوزفين "جو" ميلر، عارضة أزياء من جنوب إفريقيا ومساعدة شخصية لديفيد باوي؛ واصلت إدارة مسرح لي ستراسبيرج ومعهد السينما في مدينة نيويورك، ثم أصبحت مدربة يوغا. سيينا لديها أخت واحدة أكبر منها، سافانا ميلر.انتقلت العائلة إلى تشيلسي، لندن، عندما كان عمر سيينا 18 شهرًا. أمضت سيينا عطلات نهاية الأسبوع في ركوب الخيل في مزرعة عرابتها في ويلتشير. عندما كانت سيينا في السادسة من عمرها، انفصل والداها. انتقلت سيينا وسافانا إلى بارسونز جرين مع والدتهما، التي كانت تعالج أيضًا من سرطان الثدي. تزوج والد سيينا ثلاث مرات وانتقل إلى جزر فيرجن. في سن الثامنة، انتقلت إلى مدرسة هيثفيلد الداخلية في أسكوت، حيث استمتعت بلعب اللاكروس والتمثيل.عادت سيينا إلى مدينة نيويورك عندما بلغت الثامنة عشرة من عمرها، والتحقت بمعهد لي ستراسبيرج للمسرح والسينما. بعد ذلك، سافرت وعملت كعارضة أزياء وعملت في المسرح وأخذت أدوارًا صغيرة في الأفلام. حصلت على دور عارضة أزياء غزلية في المسرحية الهزلية بي بي سي، وقت النوم (2001). كان دورها السينمائي المتميز بمثابة اهتمام دانيال كريج بالحب في فيلم Layer Cake للمخرج ماثيو فون (2004). تشمل اعتمادات فيلم سيينا ألفي (2004) (سوزان ساراندون، جود لو)، كازانوفا (2005) (هيث ليدجر)، فتاة المصنع (2006) (هايدن كريستنسن، جاي بيرس) و مقابلة (2007) (ستيف بوسيمي).حصلت على ترشيح لجائزة الفيلم البريطاني المستقل لأفضل ممثلة مساعدة عن دورها في فيلم The Edge of Love (2008)، حيث أدت دورها أمام زميلتها الممثلة البريطانية كيرا نايتلي، التي كونت معها صداقة عظيمة. في نفس العام، تم ترشيحها أيضًا لجائزة BAFTA Orange Rising Star، وفي عام 2006، تم ترشيحها لجائزة الروح المستقلة عن دورها في دور كاتيا في مقابلة (2007).حققت سيينا أيضًا مسيرة مهنية مسرحية بارزة، مع الاعتمادات بما في ذلك دور سيليا في إنتاج Young Vic لمسرحية "As You Like It" - أول ظهور مسرحي لها في West End - أمام هيلين ماكروري ودومينيك ويست، وإنتاج برودواي لمسرحية "After Miss Julia" لباتريك ماربر، والتي لعبت فيها أمام جوني لي ميلر. أحدث أداء مسرحي لسيينا كان في مسرحية "Flare Path" للمخرج تيرينس راتيجان والتي نالت استحسان النقاد، من إخراج السير تريفور نان، والتي أقيمت في مسرح رويال هايماركت بلندن.