ولد سيث وودبيري ماكفارلين في بلدة كينت الصغيرة في نيو إنجلاند، كونيتيكت، حيث عاش مع والدته آن بيري (ساجر)، موظفة مكتب القبول، ووالده رونالد ميلتون ماكفارلين، مدرس في المدرسة الإعدادية، وشقيقته راشيل ماكفارلين، وهي الآن ممثلة صوت ومغنية. وهو من أصول إنجليزية واسكتلندية وأيرلندية، وينحدر من ركاب ماي فلاور.حضر سيث الرسوم المتحركة ودرسها في مدرسة رود آيلاند للتصميم، وبعد تخرجه، تم تعيينه من قبل شركة Hanna-Barbera Productions (التي تسمى الآن Cartoon Network Studios) حيث عمل كرسام رسوم متحركة وكاتب في المسلسل التلفزيوني Johnny Bravo (1997) وCow and Chicken (1997). كما عمل أيضًا لدى والت ديزني للرسوم المتحركة ككاتب في المسلسل التلفزيوني Jungle Cubs (1996). قام بإنشاء The Life of Larry (1995) والذي كان من المفترض في الأصل استخدامه كبديل في Mad TV (1995). لسوء الحظ، فشلت الصفقة، ولكن بعد بضعة أشهر، استدعاه المسؤولون التنفيذيون في FOX إلى مكاتبهم وأعطوه 50 ألف دولار لإنشاء نسخة تجريبية لما سيصبح في النهاية Family Guy (1999).منذ ظهور Family Guy لأول مرة، واصل ماكفارلين إنشاء برنامجين تلفزيونيين آخرين: American Dad! (2005) و عرض كليفلاند (2009). بدأ ماكفارلين في ترسيخ نفسه كممثل وممثل صوت ورسام رسوم متحركة وكاتب ومنتج ومخرج وممثل كوميدي ومغني طوال حياته المهنية. قام ماكفارلين أيضًا بكتابة وإخراج وتمثيل دور البطولة في فيلم Ted (2012) وتكملة له Ted 2 (2015)، وA Million Ways to Die in the West (2014). لقد أعرب عن الفأر مايك في الرسوم المتحركة الموسيقية الغناء (2016).